Warning: mysql_fetch_array() expects parameter 1 to be resource, boolean given in /www/doc/www.medon-solutio.cz/www/online2011/print.php on line 10
 

::  Imunita, nervstvo a hormony  ::

Autoři
MUDr. Karel Nouza, DrSc. 1
MUDr. Jinřich Madar, CSc.
2
MUDr. Martin Nouza, CSc.
1
Doc. MUDr. Eduard Kučera, CSc.
2
1
Centrum klinické imunologie,  Praha 1
2 Ústav pro péči o matku a dítě, Praha 4


1.  Úvod
Imunitní systém patří do „supersystému“, zahrnujícího mimo něho ještě centrální nervový systém a hormonový systém (Nouza 1990).
Tento „triumvirát“ zajišťuje v organismu člověka všechny řídící a homeostatické funkce. Po dlouhou dobu se soudilo, že nejen endokrinní žlázy, ale i imunitní systém jsou podřízeny CNS: stimulace nebo poškození některých oblastí mozku bylo provázeno nejen zvýšením nebo snížením koncentrací hormonů, ale i výraznými negativními nebo pozitivními změnami v orgánech imunity a v imunitních funkcích. Mozkovému řízení nasvědčovala i vyústění nervových noradrenergních a cholinergních vláken ústředního imunitního orgánu - thymu i do „periferní“ sleziny a lymfatických uzlin, jakož i výrazný imunoregulační vliv psycho- a neuropeptidů.
Výzkumy posledních několika desetiletí však odkryly mnohem složitější situaci: přesvědčivě prokázaly, že mezi všemi složkami supersystému existuje vzájemné propojení, kladné i záporné interakce a vzájemná zastupování.

Poselství z nervového systému
vytvářená mikrogliemi, astrocyty, oligodendrocyty i neurony a endotelovými buňkami cév (enkefaliny, endorfiny, substance P, vazopresin, ACTH, TSH, růstový hormon a d., ale i řada interleukinů, TNF, interferon gama, mnohé růstové a transformační faktory) směřují nejen do endokrinních orgánů,  ale i a do thymu, kostní dřeně, sleziny a mízních uzlin. Navíc jsou tato poselství trvalá a velmi četná. Imunitní systém je přijímá specifickými receptory, vyjádřenými na makrofágách, dendritických buňkách, NK buňkách (přirozených zabíječích) a lymfocytech všech typů.
 
Nervový a imunitní systém jsou si velice podobné:
• Mají přibližně stejný počet buněk
• Rozlišují vlastní a cizí (self-nonself)
• Mají obrannou a adaptační schopnost
• Přijímají, zpracovávají a odevzdávají obrovská množství různých signálů
• Jsou schopny pamatovat si a učit se
• Jsou mimořádně přizpůsobivé
• Nevhodné reakce v obou systémech vedou k častým chorobám (neuróza - alergie)


Tab. 1.

REGULACE IMUNITY NĚKTERÝMI NEUROENDOKRINNÍMI HORMONY  A NEUROPEPTIDY (podle Ferenčíka, 1997, 2002 a dalších zdrojů)

Hormon

Funkce

ACTH

Inhibice tvorby protilátek, aktivace T lymfocytů a NK buněk, produkce IFN-gama a exprese MHC molekul II. třídy na makrofágách. Stimulace mitogeneze B lymfocytů.

TSH

Stimulace tvorby protilátek, proliferace B i T lymfocytů a NK-aktivity stimulované IL-2.

Růstový hormon

Stimulace proliferace thymocytů, aktivity T i B lymfocytů a NK-buněk, tvorby protilátek, rejekce kožního štěpu,  produkce IL-1, IL-2, TNF-alfa a thymulinu.

Prolaktin

Podobné účinky jako růstový hormon. Při jeho nedostatku vznikají deficience v buněčné i humorální specifické imunitě.

CRH

Inhibice proliferace lymfocytů a aktivity NK-buněk. Působí prostřednictvím ACTH a endorfinů.

α-endorfín

Inhibice T i B lymfocytů i tvorby protilátek.

β-endorfín

Inhibice T i B lymfocytů, stimulace NK buněk a makrofágů.

γ-endorfín

Inhibice tvorby protilátek. Stimulace NK-aktivity.

Met-enkefalin

Stimulace NK- aktivity a tvorby protilátek,  suprese pomocných T-lymfocytů.

α-MSH

Protizánětlivý mediátor, inhibuje IL-1.

VIP

Inhibice B i T lymfocytů, NK buněk a tvorby protilátek

Substance P

Stimulace B i T lymfocytů, NK  buněk a žírných buněk, produkce protilátek, reakcí časné přecitlivělosti,  antimikrobní a tumoricidní aktivity makrofágů.

Somatostatin

Inhibice aktivace T i B lymfocytů, NK buněk a produkce protilátek, stimulace makrofágů, žírných buněk  a projevů časné přecitlivělosti.

Neuropeptid Y  

Inhibice aktivity B lymfocytů a tvorby protilátek.

NGF                   

S Stimulace aktivity B lymfocytů a tvorby protilátek.

Pohlavní hormony

      

Estrogeny     

    

 

Androgeny

 

 

Progestiny

    

     

  zvyšují IL-1, IL-4, IL-5, NK, T a B lymfocyty, protilátky

  snižují  IL-2, IFN beta a gama.

 

  zvyšují cytokiny IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a další,

  snižují  cytokiny TNF alfa, INF  gama a produkci protilátek.

 

 zvyšují  IL-4, IL-5, TNF alfa,

  snižují NK buňky, protilátky IgA a IgG.

TSH – thyreotropní hormon; CRH – hormon uvolňující kortikotropin (ACTH); MSH – hormon stimulující melanocyty; VIP – vazoaktivní intestinální peptid; NGF – neurotropní růstový faktor


Konečný doklad existence, funkce a propojení vládnoucího „triumvirátu“ ovšem přineslo až zjištění, že ústřední nervový systém a systém endokrinních žláz nejsou imunologicky privilegovanými – před imunitou chráněnými - místy (jak se dlouho předpokládalo), ale  jsou vnímavé na signály vysílané z imunitního systému.
Nervstvo a endokrinní systém např. rychle reagují na celkové infekce a imunizační zásahy: stupňuje se při nich aktivita neuronů v mezimozku a stoupají koncentrace ACTH a glukokortikoidů v krvi i tkáních. Thymulin a další faktory thymu (brzlíku) ovlivňují tvorbu ACTH, TSH, růstového hormonu a prolaktinu.  T a B lymfocyty,  NK buňky a  v určitém rozsahu i makrofágy dovedou vytvářet CRH a ACTH, prolaktin, TSH, somatostatin,  alfa i beta endorfin, Met-enkefalin, substanci P, neuropeptid Y, NGF (nervový růstový faktor) i VIP (vazoaktivní intestinální peptid). Makrofágový interleukin-1 a mnohé  cytokiny (např. TNF) předávají mozkovému „termostatu“ pokyn ke zvýšení tělesné teploty a ovlivňují spánkovou aktivitu, jiné cytokiny podporují růst nervů. Interferony vyvolávají excitaci neuronů a stupňují tvorbu melatoninu a steroidních hormonů.
Supersystém dokonale propojily studie, které prokázaly, že nervový systém a endokrinní orgány jsou schopny vytvářet typické produkty imunity -prozánětlivé i protizánětlivé cytokiny, mnohé interleukiny, TNF, interferony, růstové faktory. Velký podiv pak vyvolaly studie, podle nichž imunitní buňky (T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy a neutrofilní leukocyty) dokážou po aktivaci antigeny, mitogeny nebo cytokiny produkovat širokou paletu (více než dvě desítky) „klasických“ neuropeptidů a řadu příslušných receptorů na buňkách všech složek supersystému (Nouza 1990, Ferenčík 1997, 2002).

2. Interakce centrálního nervového systému, endokrinního systému a imunitního systému
Nejvýznamnější  negativní vliv na imunitu  má  z neuroendokrinních mechanismů  stres
, vyvolaný nečekanou či hrozivou situací nebo nadměrnou a dlouhodobou zátěží organismu. K takové situaci např. dochází při infekčním onemocnění, toxinóze, úrazu s poškozením tkání a výraznou bolestí, náročném chirurgickém výkonu, značné ztrátě krve, nadměrné tělesné námaze, popálení či ozáření (léčebnými pronikavými nebo slunečními paprsky). Mimořádně významné pro rozvoj stresu jsou i psychogenní faktory: uvádějí se těžké existenční podmínky a drastické životní změny (těžké nemoci a úmrtí v rodině, osamění), deprese, schizofrenie, duševní přepětí, úzkost a nespavost.
Klasická stresová osa je spuštěna faktory ústředního nervstva (konečné „pokyny“ vydá mezimozek), které vyvolají zvýšení tvorby a sekrece hypofýzového ACTH, ten uvolní nadledvinové glukokortikoidy. V první fázi stresové reakce probíhá obranná adaptace, při níž se v organismu zmnožují a šíří poplachové signály: vedle nadledvinových hormonů se uplatňují i četné neuromediátory, výrazně je např. aktivován sympatický systém produkující katecholaminy. Do procesu jsou zapojeny i produkty buněk imunitního systému –
interleukiny 1, 2, 6 a další -  prostanoidy, histamin a další.  Po dosažení labilní  úrovně může další zesílení či prodloužení stresu vést k poruše homeostázy a k vyčerpání obranných mechanismů a v  konečné fázi k šoku.
 
Imunitní systém reaguje na stres a šok rychle a intenzivně. Hlavní imunosupresivní působení realizují ACTH a glukokortikoidy, toto působení je jen nedostatečně mírněno faktory epifýzy, růstovým hormonem, prolaktinem a endogenními opiáty. Časným znakem stresového ovlivnění imunity je involuce thymu, pokles hmotnosti a buněčnosti sleziny a lymfatických uzlin a úbytek lymfocytů, především T, ale i B buněk a NK buněk. Vedle lymfocytolýzy se podílí i přesun krevních lymfocytů do kostní dřeně a funkční ochromení. Ve studiích na stresovaných pokusných zvířatech bylo prokázáno zvýšení vnímavosti na infekční zárodky i snížení odolnosti na nádorové buňky.
 
Poruchy imunitních funkcí lze prokázat na úrovni genomu i dostředivých a odstředivých převodných cest. Uplatňují se některé cytokiny (TNFalfa, IFNgama a další) a mechanismy apoptózy.
 
Negativní vliv nadměrné fyzické zátěže (např. extrémních sportovních aktivit jako maratónu) na imunitu je dobře znám, imunosupresivně ovšem mohou působit i psychické faktory. Jako historický případ se uvádí  pokles fagocytární aktivity leukocytů u nemocných s chronickou tuberkulózou v období emočního vypětí. Dnes existují přesvědčivé doklady, že psychický stres a psychiatrická onemocnění poškozují řadu imunitních funkcí.
 
Imunitní systém je schopen napadat a poškozovat obě další složky supersystému při řadě onemocnění.
 

Mnohotná (roztroušená) skleróza (mozkomíšní) je vyvolána útokem autoimunitních T lymfocytů, spouštějících destrukci myelinových pochev nervových vláken. V patogenezi Guillainova-Barréova syndromu (polyneuritidy) se účastní humorální i buněčná autoimunitní reakce proti míšní nervové tkáni. Imunopatologická reakce se podílí na mnoha virových onemocněních napadajících primárně nebo sekundárně mozek a míchu (meningoeloencefalitidy, HIV infekce, lymeská borelióza, pospalničková a postvakcinační encefalopatie atd.) a také u progresivní multifokální leukoencefalopatie, amyotrofické laterální sklerózy a u velmi aktuálních prionóz (Jacobova-Creutzfeldova nemoc, kuru, BSE). I Alzheimerova choroba zahrnuje účast imunopatologických reakcí. Neurologické chorobné projevy jsou vlastní i onemocněním vyvolaným patologicky zmnoženými imunitními komplexy (systémový lupus erythematodes, dermatomyositida, revmatoidní artritida, vaskulitidy).
 
Choroboplodné autoprotilátky a autoreaktivní T lymfocyty proti buňkám a subcelulárním strukturám endokrinních orgánů, proti jejich hormonům a receptorům  pro ně i proti dalším „transmiterům“ se uplatňují v patogenezi řady chorob (diabetes mellitus I. typu, myasthenia gravis, Basedowova nemoc, tyreoiditidy, myxedém, Addisonova nemoc, vaskulitidy,  některé typy ženské a mužské sterility a infertility ad.)

3. Imunita a endokrinní systém
Imunitní systém je schopen jak potlačovat tvorbu hormonů či jejich funkci (blokádou receptorů pro ně) - např. v případě  inzulinu u diabetes mellitus I. typu -  tak  stimulovat tvorbu hormonů – nejznámějším případem je autoimunitní stimulace štítné žlázy vyvolávající tyreotoxikózu (Basedowovu chorobu).
 
3.1. Imunita proti endokrinnímu systému
Existují doklady o existenci a možné patogenetické účinnosti autoprotilátek proti hypotalamu a hypofýze - zde se jako cílový antigen uplatňuje cytosolový protein 49 kD, klinicky se projeví zánět orgánu, zasažena může být i sekrece  antidiuretického hormonu. 
 
Klinicky více významné jsou projevy imunitní autoagrese proti štítné žláze - terčem jsou jak buněčné TPO, tak hormony např. tyreoglobulin, TGI, T3,T4, TSHR.  Klinicky se projevují různé formy hypofunkce
 
Nejznámější a nejvýraznější vliv imunity na endokrinní systém a jeho hormony se projevuje v autoimunitních chorobách.
V přehledném článku Hrdé a  Šterzla (2008) jsou autoimunitní endokrinopatie děleny na ty, u nichž se uplatňují  především imunitní reakce Th1 typu a reakce Th2 typu.
 
V prvém případě jsou autoagresí postiženy buňky - folikulární buňky štítné žlázy, beta buňky Langherhansových ostrůvků pankreatu, buňky kůry nadledvin, buňky příštítných tělísek, Leydigovy buňky testes, buňky ovaria a buňky hypofýzy.

V druhém případě jsou terčem protilátek receptory pro hormony. Tyto protilátky mohou působit nejen tlumivě, ale i podnětně. Reakce proti receptoru buněk štítné žlázy pro TSH může vyvolat hypotyreózu nebo tyreotoxikózu, reakce proti buněčnému receptoru pro inzulin hypoinzulinemickou hypoglykemii nebo hyperglykémii rezistentní na inzulin. Blokáda receptoru pro ACTH vyvolá Addisonovu nemoc, stimulace Cushingův syndrom. Reakce proti receptoru pro PTH působí pouze inhibičně a vyvolává sekundární hypoparatyreoidismus, reakce proti receptoru po FSH způsobí předčasnou menopauzu.
 
Imunopatologické (především autoimunitní) reakce operují i v různých typech  autoimunitních polyglandulárních syndromů (APS) (Hrdá a Šterzl 2001).
 
I. typ APS je známý také jako Blizzardův syndrom, nebo „autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy“ (APECED) a má autosomálně recesivní dědičnost. Je to vzácné onemocnění, vyšší incidence byla nalezena pouze u Finů a íránských Židů. Postižení žen a mužů je přibližně v poměru 1:1. Diagnostikováno je při přítomnosti alespoň 2 ze 3 definovaných nemocí, které jsou mukokutánní kandidóza, hypoparatyreóza, nadledvinová nedostatečnost.

II. typ APS je charakterizován přítomností autoimunitní Addisonovy choroby s výskytem buď autoimunitní tyreoiditidy (Schmidtův syndrom) nebo s inzulin dependentním diabetes mellitus a autoimunitní tyreoiditidou (Carpenterův syndrom).
 
APS III. typu byl historicky popsán jako „tyreogastrický syndrom“. Je dosud nejhůře charakterizován, ale pravděpodobně je to porucha nejběžnější. V současnosti je charakterizována výskytem autoimunitní tyreoiditidy s jiným autoimunitním poškozením (např. asociace s IDDM, s autoimunitním procesem proti žaludečním složkám, jako jsou gastroparietální buňky nebo vnitřní faktor, asociace s jinou neendokrinní orgánově specifickou autoimunitou, např. myasthenia gravis).
 

Autoimunitní reakce  operující v rámci APS (Hrdá a Šterzl 2001)
 
Terčem autoimunitní reakce proti hypofýze je 49 kD protein cytosolu, klinicky se projevuje zánět orgánu s hypofunkcí.
 
Terčem  autoimunitní reakce proti Langerhansovým ostrůvkům pankreatu  jsou dekarboxyláza kyseliny glutamové GAD 65 a GAD 67, tyrosin- fosfatáza beta buněk, IA2 alfa, IA-2 beta. Klinickým projevem je diabetes mellitus I. typu.
 
Terčem autoimunitní reakce proti koře nadledvin jsou 21 hydroxyláza, P450 a 17 hydroxyláza, klinicky se projevuje Addisonova choroba.
 
Terčem  autoimunitní reakce proti štítné žláze jsou TPO, TGI, T3,T4, TSHR, klinicky se projevuje tyreoiditida.
 
Terčem autoimunitní reakce proti žaludku jsou vnitřní faktor, H /K ATPasa, klinicky se projevuje perniciózní anémie.
 
Terčem autoimunitní reakce proti játrům jsou P450, 1A2, AADC, klinicky se projevuje hepatitida.
 
Terčem autoimunitní reakce proti příštítným tělískům je Ca++ senzitivní receptor, klinicky se projevuje hypoparathyreóza.
 
Terčem autoimunitní reakce proti Leydigovým buňkám varlat respektive  buňkám vaječníků jsou P 450, 17 alfa hydroxyláza, klinicky se projevuje  hypogonadismus respektive  ovariální selhání.

Tab. 2.  Klasifikace autoimunitních polyglandulárních syndromů (APS) (podle Hrubá a Šterzl 2001)

 

SYNDROM

 

HLAVNÍ SPOJITOST

 

VEDLEJŠÍ SPOJITOST

 

APS typ I

 

Kandidóza

Hypoparatyreóza

Addisonova choroba

 

 

Gonádová nedostatečnost

autoimunitní tyreoiditida

chronická atrofická gastritida

perniciózní anémie, celiakie

chronická aktivní hepatitida

vitiligo, alopecie

IDDM

ektodermální dystrofie, keratokonjunktivitida

imunologické defekty

Sjögrenův syndrom

hypophysitis

 

APS typ II

 

Addisonova choroba s autoimunitní tyreoiditidou

(Schmidtův syndrom)

nebo IDDM a autoimunitní tyreoiditidou

(Carpenterův syndrom)

 

hypogonadismus

vitiligo, alopecie

perniciózní anémie, celiakie

myasthenia gravis

reumatoidní artritida

Sjögrenův syndrom

 

APS typ III

 

Autoimunitní tyreoiditida

s IDDM

nebo chronickou atrofickou gastritidou

nebo neendokrinní autoimunitní chorobou

 

vitiligo

alopecie

 

Tab. 3. Autoantigeny uplatňující se o autoimunitních chorob (podle Hrdá a Šterzl 2001, 2008)

Autoimunitní onemocnění

Tkáň/buňky

Cílový antigen

 

Diabetes mellitus 1. typu

Βeta  buňky Langerhansových

ostrůvků    

GAD-65 a GAD-67, IA-2

a JA 2b                                                 

 

Autoimunitní tyreoditida

 

Folikulární buňky štítné žlázy

TPO, Tgl, NIS, T3. T4,

TSHR

Addisonova choroba

Buňky kůry nadledvin

21-hydroxyláza, P450scc,

17 α-hydroxyláza

Hypogonadismus a časné ovariální selhávání

Ovariální buňky a Leydigovy buňky testes

P450scc,

17 α-hydroxyláza

Autoimunitní hypoparatyreóza

 

Buňky příštitných tělísek

Ca2+ sensitivní receptor

 

Chronická aktivní hepatitida

Buňky jater

P450, AADC

Zánět hypofýzy

Hypofyzární buňky

49 kD pituitární cytosolový protein

Vysvětlivky: TPO – tyreoidální peroxidáza,TSHR – receptor pro tyreostimulační hormon, T3 - trijodtyronin, T4 . tyroxin Tgl – tyreoglobulin, NIS – natrium jodid symporter, GAD – dekarboxyláza kyseliny glutamové,IA-2 – antigen Langerhansových ostrůvků, AADC - dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin.

Tab. 4.  Protilátkami vyvolané antireceptorové endokrinopatie  (podle Hrubá a Šterzl 2008).

 

Tkáň/buňky

Proces

Klinické projevy

TSH receptor

 

stimulace                          

GB tyreotoxikóza

 

inhibice

 

hypotyreóza (atrofická tyreoiditida)

 

Inzulinový receptor

 

stimulace

hypoinzulinemická hypoglykémie

 

inhibice

 

inzulin-rezistentní hyperglykémie

 

ACTH receptor

 

stimulace

Cushingův syndrom

 

inhibice

 

Addisonovo onemocnění

 

PTH receptor

inhibice

sekundární hyperparatyreoidismus

PSH receptor

inhibice

předčasná menopauza

    

3.2.  Endokrinní systém proti  imunitě (Harris a Bird 2000 a d.)
Hypofýza

Růstový hormon obecně podporuje imunitu. V thymu působí pozitivně na zrání tymocytů i tvorbu jeho hormonů (thymulinu). V pokusných studiích  klinických pozorováních byla zaznamenána zvýšená tvorba a aktivita T a B lymfocytů (protilátek), NK buněk a makrofágů. Zvyšuje i hodnoty některých cytokinů, např. IL-1, IL-2, TNF alfa. Imunitu podporuje i prolaktin a epifýzový  melatonin.
 
Naproti tomu ACTH, spouštěč stresové osy, působí obecně imunosupresivně.
 
Štítná žláza
Thyroxin působí na imunitní systém kladně, ovlivněny jsou T lymfocyty, makrofágy a vývoj dendritických buněk. (Mascanfroni et al. 2008, Hodkinson et al. 2009).
 
Nadledviny
O glukokortikoidech bylo pojednáno v oddílu věnovaném stresu. 
 
Pohlavní orgány
(Ansar et al. 1985, Bouman a Heineman 2005, Druckman 2004  a d.)
 
Testosteron
Údaje o vlivu testosteronu na imunitu nejsou jednoznačné, více údajů svědčí pro imunosupresivní vliv (Roberts 2009). U ptáků a pokusných savců bylo po podání T. prokázáno snížení buněčné i protilátkové imunity, byla omezena aktivace makrofágů,. Kastrovaní samci zvířat prokazovali omezení lymfoidních tkání i imunitních reakcí, ale měli zvýšenu agresivitu T lymfocytů.  U  popálených myší stupňoval testosteron blokádu imunitních reakcí.
 
Progesteron
V experimentech urychloval progesteron involuci thymu, snižoval buněčnou imunitu, odolnost proti  HSV 2 a chlamydiím. Jeho aplikace u lidí vede ke zvýšení cytokinů IL-4, IL-5 a TNF, IgG a IgA,  ale poklesu NK buněk. Imunosupresivnímu působení progesteronu v oblasti těhotné dělohy je připisován velký význam při uchycení blastocysty a zdárném vývoji plodu.
 
Estrogeny
Byly studovány velmi podrobně. Již delší dobu je znám vliv estrogenů na diferenciaci, zrání a migraci buněk imunitního systému a na jejich efektorové funkce (produkce imunoregulačních působků, tvorba protilátek, cytotoxicita) (Moggs a Orphanides 2001, Tanriverdi et aL 2003).
 
Studie na modelech a v in vitro experimentech odhalily komplexnost vlivu estrogenu na vývoj, diferenciaci a přežívání T i B buněk. Bylo prokázáno, že estrogen ve vysokých dávkách potlačuje vývoj T i B lymfocytů, snižuje počet T lymfocytů, spolupůsobí při atrofizaci brzlíku po pubertě, ale na druhé straně prodlužuje přežívání B buněk a zvyšuje jejich citlivost na antigenní stimulaci (Lang 2004, Grimaldi et al 2005).
 
Vliv estrogenu na funkci jednotlivých subpopulací T buněk je rozdílný: snižuje hladinu prozánětlivých cytokinů produkovaných  Th1 buňkami (interleukiny 2, 8, 12, interferon gama) a stimuluje produkci Th2 protizánětlivých cytokinů - interleukinů 4, 10 (Salem 2004, Adori et al.2010).
 

Převážně pozitivní působení estrogenů na imunitu se předpokládá na základě dlouho známé skutečnosti, že ženy mají proti mužům vyšší hladiny autoprotilátek, lépe odpovídají na imunizaci, účinněji bojují s infekcemi, rychleji vypuzují aloštěpy, obtížněji se u nich navozuje imunologická tolerance ( Mendelsohn a Karas 1999, Klein  2004).
 
Klinicky je zvláště významné, že některé autoimunitní choroby (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, tyreoiditida, biliární cirhóza, Sjogrenův syndrom a další) se u žen vyskytují 6x až 10x častěji než u mužů.
 
Vyšší kvantita i kvalita imunity pod vlivem E.  je zřejmá v přirozené i získané, humorální i buněčné imunitě  (Erbach a Bahr 1991 a další). Prokazují to jak studie in vitro tak in vivo. Jedním ze  zúčastněných mechanismů je skutečnost, že většina imunocytů má vyjádřeny receptory pro estrogeny alfa i beta (I. a II.) typu.

Imunostimulační působení estrogenů není ovšem jednoznačné. Zatímco zvyšují hladiny protilátek, cytokinů IL-1, IL-4, IL-5, IL-10, IL- 13, B lymfocytů, dendritických buněk, NK buněk a regulačních T lymfocytů, bylo zaznamenáno snížení IL-2,  IFN beta a IFN gama.
 
Tlumivý vliv E. na imunitu
  uvádí i Sonnex (1998) – opírá se o studii, v níž pod vlivem estrogenů probíhaly urogenitální infekce prudčeji a vyvolávající mikroby projevovaly vyšší agresivitu.
 
Ve studii u nemocných s karcinomem prostaty prokázali  Ablin a spol. (1978) pod vlivem E.  podporu humorální imunity, ale omezení projevů imunity zprostředkované buňkami.
 
V zánětu je role E. komplexní (Shoenfeld et al. 2007).  Straub (2007) soudí, že aktivity E. se projevují cestou ovlivnění NFkB. Nejednotnost výsledků vlivu estrogenů a některé rozporné údaje se pokouší  vysvětlit tím,  že účinek estrogenů závisí na povaze imunitního stimulu, typu a stadiu projevu (např. zánětu),  terčovém orgánu a  koncentraci E. množství receptorů pro E. v cílových strukturách.
 
Nedaří se prokázat přesnou povahu ovlivnění imunity kombinovanou hormonální antikoncepcí. Může to být způsobeno různým poměrem progesteronu a estrogenu v užívaném přípravku.
 
U klimakterických žen, léčených hormonální substitucí konjugovanými estrogeny, dochází k snížení počtu T buněk, zatímco počet B buněk není ovlivněn nebo je naopak zvýšen (Straub 2007). Tomu odpovídá i zhoršení průběhu některých systémových, autoprotilátkami způsobených chorob vlivem hormonální substituce (Gompel a Piette 2007).
 
Estradiol má podstatný vliv na funkci slizniční imunity na úrovni endometria. Působí v závislosti na menstruačním cyklu – v perimenstruačním období převažuje stimulační vliv na imunitu, bránící průniku infekčních agens z děložní dutiny do endometria. V době ovulace naopak vzestup hladiny estrogenu spolupůsobí  (zejména účinkem na Th2 buňky a přirozené zabíječe - NK buňky) při tvorbě tzv. „estrogenového okna“, kdy slizniční imunita je časově a místně modifikována tak, aby umožnila implantaci zárodku a vytvoření fetoplacentární jednotky (Hepworth et al 2010). Na tomto procesu se vedle estradiolu podílí i progesteron (prostřednictvím imunoregulačního proteinu PIBF – progesteron-induced blocking factor) a faktory embryonálního původu (hCG, produkt HLA-G a další).

3.3.  Endokrinní disruptory a imunitní systém
Endokrinní disruptory (Chalubinski a Kowalski 2006) a další jsou chemické látky, které mohou přímo zasahovat do vývoje a funkce endokrinního systému. Převážně se jedná o produkty průmyslové výroby, které jsou obsažené v různých produktech každodenní spotřeby, např. plastové láhve, plechovky, čistící prostředky, zpomalovače hoření, jídlo, hračky, kosmetika a pesticidy. Mezi nejznámější endokrinní disruptory patří dioxiny (např. tetrachlordibenzo-p-dioxin -  TCDD), polychlorované bifenyly (PCB), pesticidy (např. dichlordifenyltrichlormethylmethan - DDT) a plastifikátory (např. bisfenol A). Výsledkem jejich účinku může být negativní ovlivnění vývoje organismu a narušení reprodukčních, nervových a imunitních funkcí nejen u člověka, ale i volně žijících živočichů. Výzkumy ukazují, že endokrinní disruptory mohou představovat největší riziko v prenatálním a časném postnatálním vývoji.
 
Endokrinní disruptory mohou ovlivňovat syntézu cytokinů, imunoglobulinů, buněčných mediátorů, aktivaci imunocytů a jejich přežívání (Wira et a. 2010). Např. dioxin inhibuje funkci T lymfocytů s následným imunosupresivním účinkem. Tento mechanismus je diskutovaný mimo jiné při vzniku endometriózy (Sutton et al. 2006). Dietylstilbestrol (DES) in vitro a in vivo zvyšuje u myší produkci protilátek IgM B lymfocyty. Takový patologický proces může být spojený se vznikem některých autoimunitních chorob (např. lupus erythematodes). Laboratorní studie prokázaly, že endokrinní disruptory mohou modulovat alergické reakce. Jedná se o zvýšení syntézy interleukinu 4 s následným zvýšením sekrece IgE.
 
Uvedené příklady ilustrují imunitní systém jako potenciální „terč“ pro endokrinní disruptory. V současnosti se tak otevírá poměrně neprozkoumaná oblast environmentální a reprodukční imunologie.
 
4. Literatura
Ablin RJ, Bhatti RA, Guinan PD: Effect od estrogen od tumor-associated imunity in patiens with adenocarcinoma of the prostate. Cancer research 1978,38,3702-3706.

Adori M, Kiss E, Barad Z et al: Estrogen augments the T cell-dependent but not the T-independent immune response. Cell Mol Life Sci. 2010;67:1661-1674.

Ansar AS, Penhale WJ, Talal N: Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases. Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985, 121, 531-551.

Beagley  KW, Gockel ChM: Regulation of innate and adaptive  FEMS imunology and medici mikrobiology 2006, 38,1, 13-22.

Bouman A, Heineman HJ, Faas MM: Sex hormones and the immune response in humus. Human reproduction update 2005,11,4,411-423.

Druckmann R: Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response. Review. Endocrinology 2004, 15,1, Suppl.6, 69-76.

Erbach GT, Bahr JM: Enhancement of human immunity by estrogen. Permissive effect of thymic factors. Endocrinology 1991,128,3,1352-1358.

Ferenčík M:  Funkčné vztahy a prepojenia medzi imunitným a neuroendokrinným systémom.
Alergie  2002, 4, 4, 297-306.

Ferenčík M, Štvrtinová V: Je imunitní systém šestý  smysl? Vztah mezi imunitním a neuroendokrinním systémem. Brat. Lek. Listy 1997,98, 4,187-198.

Gompel A, Piette JC: Systemic lupus erythematosus and hormone replacement therapy. Menopause Int 2007, 13, 65-70.

Grimaldi CM, Hicks R, Diamond B: B cell selection and susceptibility to autoimmunity. J Immunol 2005, 174, 1775-1781.

Harris J, Bird DJ: Modulation of the imune systrem by hormones. Veterinary immunology and Immunopathology  2000,77,163-176

Hepworth MW, Hardman MJ, Grencis RK: The role of sex hormones in the development of Th2 immunity in a gender-biased model of Trichuris muris infection. Eur. J Immunol 2010, 40, 406–416.

Hodkinson CF, Simpson EE, Beattie JH, O´Connor JM, Campbell DJ, Strain JJ, Wallace JM: Preliminary evidence of immune function modulation by thyroid hormones in healthy men and women aged 55-70 years. J. Endocrinology 2009, 202, 55-63.

Hrdá P, Šterzl I: Autoimunitní polyglandulární syndromy. Alergie 2001, 3, 2, 126-129.
Hrdá P, Šterzl I: Autoimunitní endokrinopatie. Medicína pro praxi 2008, 5,5, 196-199.

Chalubinski, M. L. Kowalski: Endocrine disrupters – potential modulators of the immune system and allergic response.Allergy.2006;61:1326-1335.

Klein SL: Hormonal and immunological mechanisms mediating sex differences in parasite infection. Review Parasite Immunol. 2004, 26 (6-7), 247-64.

Lang TJ: Estrogen as an immunomodulator. Clin Immunol 2004, 113, 224-230.

Mascanfoni I, Montesinos MM, Susperreguy S, Cervi L, Illaregui JM, Ramseyer VD, Masini-Repiso AM, Targovnik HM, Rabinovich GA, Pellizas CG: Control of dendritic cell maturation and function by triiodothyronine. FASEB J. 2008,(4), 1032-42.

Mendelsohn ME, Karas RH: The protective effects of estrogen on the cardiovascular systém. New Engl.J med. 1999, 340, 1801.1811.

Moggs JG, Orphanides G: Estrogen receptors: orchestrators of pleiotropic cellular responses. EMBO Rep. 2001,2,775-781.

Nouza K: Nervstvo, hormony a imunita. Biol. Listy 1990,55, 288-303.

Roberts ML, Buchanan KL, Evans MR, Marin RH, Satterlee DG:The effects of testosterone on immune function in quail selected for divergent plasma corticosterone response. J Exp Biol. 2009 Oct 1;212 19:3125-31.

Salem ML: Estrogen, a double-edged sword: modulation of TH1- and TH2-mediated inflammation by differential regulation of TH1/TH2 cytokine production. Curr Drug Targets Inflamm  Allergy 2004, 3, 97-104.

Shoenfeld Y, Fučíková T, Bartůňková J: Autoimunita – vnitřní nepřítel. GRADA Praha 2007.

Staub RH: The komplex role of estrogens in inflammation. Endocrine Rev 2007,28-, 5, 521-574..

Sonnex C:.  Influence of ovarian hormones on urogenital infection. Review. Sex Transm Infect. 1998, 74(1):11-9.

Straub RH: The complex role of estrogens in inflammation. Endocr Rev 2007, 28, 521-574.

Sutton,Ch., Jones K, Adamson, G.D.: Modern management of endometriosis. Taylor & Francis, London and New York, 2006.

Tanriverdi F, Silveira LF, MacColl GS, Bouloux PM: The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity. J Endocrinol 2003, 176,293-304.

Wira CR, Fahey JV, Ghosh M, Patel MV, Hickey DK, Ochiel DO: Sex hormone regulation of innate immunity in the female reproductive tract: The role of epithelial cells in balancing reproductive potential with protection against sexually transmitted pathogens. Am J Reprod Immunol 2010, 63, 544-565.