1.     Úvod

Celiakie (synonyma: celiakální sprue, céliakie, glutenová enteropatie, netropická sprue, endemická sprue, Herterova choroba) je celoživotní autoimunitní onemocnění dětí i dospělých, u kterého dochází k poškození sliznice tenkého střeva - zejména jejuna (atrofická jejunitida) a k projevům malabsorpce. Celiakie je nastartována přítomností lepku v potravě a uplatňují se u ní dědičné vlivy.

 2.     Historie

Koiliake diathesis, ze které vzniklo označení „celiakie“, byla popsána již ve 2. století našeho letopočtu a už tehdy byl zmíněn možný škodlivý vliv obilí. Projevy onemocnění u dětí více popsal Gee v roce 1888, ale nespecifikoval příčinu. V roce 1932 pozoroval Thaysen identické onemocnění u dospělých. V roce 1950 publikoval holandský pediatr Wilhelm Karel Dick poprvé svoje zkušenosti s léčbou celiakie. Když ke konci 2. světové války byly děti v nemocnici, kterou vedl, ohroženy hladem a nebyly dostupné obiloviny, používaly se velmi neobvyklé zdroje potravy (např. hlízy z tulipánů). V tomto období bylo pozorováno výrazné zlepšení nemocných dětí s celiakií. Teprve po válce ve spolupráci s biochemiky prokázal, že zodpovědnost za patologické změny ve střevě nese právě gliadin. Paulley v roce 1954 poprvé popsal slizniční střevní změny na základě vyšetření materiálu získaného z chirurgických resekcí. Počátkem 50. let se začala používat perorální střevní slizniční biopsie, která umožnila rozpoznat charakteristické změny ve sliznici tenkého střeva. V 70. letech byly rozvinuty sérologické metody, které se začaly používat jako screeningová vyšetření a vedly k rozpoznání různých klinických forem onemocnění.

3.     Epidemiologie

Celiakie byla pozorována na celém světě. Incidence a prevalence se však v různých zemích značně liší. Nejvyšší výskyt je pozorován v severní Evropě a v Irsku, vzácná je u afrických černochů, Číňanů a Japonců. Ženy jsou postiženy přibližně dvakrát častěji. V současné době je incidence celiakie v Evropě 1:125. Zcela přesné údaje o prevalenci v různých geografických oblastech však chybí nebo jsou neúplné, protože výskyt onemocnění je ve světě podhodnocen a celiakie je u velké části populace rozpoznávána pozdě nebo zůstává nediagnostikována.

4.     Terminologie

      Lepek nebo-li gluten je směs ve vodě nerozpustných bílkovin, které tvoří 10 – 15 % bílkovin obilných (pšeničných) zrn. 

Gliadin  je v alkoholu rozpustný peptid  (bohatý na glutamin a prolin), který je jednou ze stavebních složek pšeničného glutenu. Dalším štěpením gliadinu vznikají frakce, které působí u geneticky vnímavých jedinců jako podnět (antigen) a vyvolávají protilátkovou odpověď. Pšeničné gliadiny, které jsou jednoznačně zodpovědné za vznik a rozvoj onemocnění vykazují významnou sekvenční homologii s geneticky příbuznými prolaminy (secalin, hordein, avenin) dalších obilovin žita, ječmenu a ovsa. Společným rysem těchto proteinů jsou opakující se sekvence s vysokým obsahem prolinu a glutaminu. Vyvolávají poškození střevní sliznice stejně jako gliadiny a je nutno je z potravy rovněž eliminovat.

Bezlepková dieta  je dieta používaná v léčbě celiakie. Z této diety jsou vyloučeny obiloviny, které obsahují lepek. Je založena na výrobcích z kukuřice, rýže, brambor, pohanky, jáhel, sóji a dalších luštěnin.

Malnutrice označuje podvýživu, zejména ve smyslu špatného složení potravy (nedostatek bílkovin, vitaminů, minerálů apod.).

5.     Etiopatogeneze

Celiakie je imunologicky zprostředkovaná choroba vyžadující na jedné straně přítomnost gliadinu a na druhé straně jedince, který je schopen jej akceptovat jako antigen. Antigliadinové protilátky se tvoří ve sliznici tenkého střeva a podílejí se na protilátkou zprostředkované cytotoxické reakci. S gliadinem mohou též tvořit imunokomplexy, které uvolňují zánětlivé mediátory z buněk slizničního infiltrátu. Zkoumá se též úloha buněčné imunity.

 Dochází k postupnému rozvoji morfologické léze střevní sliznice. Ta se vyvíjí od nepatrných odchylek v zastoupení počtu imunokompetentních buněk ve střevním epitelu přes mírné změny architektoniky sliznice tenkého střeva až k závažné lézi – k atrofii střevních klků. Do destruktivních změn je začleněn i kartáčový lem enterocytů – následně se aktivity zde přítomných enzymů snižují, event. mizí (laktáza, sacharáza a trehaláza). Důsledkem poškození sliznice tenkého střeva je malabsorpce živin, která trvá-li dostatečně dlouho, způsobuje výraznou malnutrici.

Obrázek a) znázorňuje normální sliznici tenkého střeva  a vpravo obrázek b) zase sliznici postiženou celiakií (absorpční plocha je snížená až plochá - atrofická sliznice).

 Detailní mechanismus těchto dílčích změn, na jejichž konci je atrofická jejunální sliznice, není však stále plně objasněn. Při vyloučení glutenu ze stravy nastává obnovení sliznice a po dlouhodobé dietě klky dosahují původní výšky. Obnovuje se aktivita enzymů kartáčového lemu enterocytů, jen laktáza v některých případech nedosahuje plné aktivity, zvláště při vrcholcích klků.

Popsaný morfologický obraz je pro celiakii charakteristický, ale není patognomický. Může být způsoben i jinými onemocněními – např. závažnými potravinovými alergiemi, nejčastěji na bílkovinu kravského mléka, dále virovými, bakteriálními a parazitárními infekcemi nebo některými imunodeficitními stavy.

6.     Příznaky a objektivní nález

Jednotný klinický obraz neexistuje. Symptomatologie celiakie se podstatně liší podle stáří pacienta. „Klasické projevy“ jsou u dětí pozorovány ve věku přibližně 7–24 měsíců, kdy převládají střevní symptomy. Dítě přestane prospívat, nápadné bývá vzedmuté břicho a objemné, zapáchající stolice 1–3krát denně. Zvracení je pozorováno podstatně méně často. Klinický obraz doplňují psychické změny, kdy dítě je nápadně smutné bez zájmu o okolí. Někdy je zvětšené břicho jediným příznakem celiakie. U některých pacientů mohou zcela chybět objemné stolice a v popředí potíží je naopak zácpa provázená celkovou hypotonií. U školních dětí s neléčenou celiakií ubývá střevní symptomatologie, která často i zcela chybí. Děti mají zcela vymizelý podkožní tuk. Tato dramatická změna v klinickém obraze mezi nemocným batoletem a školním dítětem vedla ke zcela chybnému tvrzení, že celiakie je onemocnění malých dětí, ze kterého se vyroste. Dítě sice často „vyroste“ z průjmových stolic, ale že neroste, okolí již uniká. Mezi dětmi vyšetřovanými pro malý růst je nalézáno asi 10 % dětí s celiakií, proto u každého dítěte s malým růstem musí být celiakie vyloučena. Mezi dětmi s nevysvětlenou hypochromní anémií bylo nalezeno 6 až 12 % pacientů s celiakií.

Obraz celiakie u dospělých pacientů je velmi rozmanitý. Jen menší část nemocných má klinicky aktivní, manifestní onemocnění, zatímco ostatní pacienti s extraintestinálními projevy a pacienti s tichým onemocněním unikají pozornosti. Odhaduje se, že na jednoho diagnostikovaného pacienta připadá asi 5–7 nerozpoznaných. Hlavní symptomy onemocnění jsou celková slabost, nechutenství, hubnutí, průjmové stolice, projevy dyspepsie, anémie a neurologické nebo psychické potíže. Při vyšetření je nalézán různý stupeň podvýživy, suchou kůži a atrofii kosterního svalstva, případně hypoproteinemické otoky na dolních končetinách. Řada dospělých pacientů má však nespecifické gastrointestinální symptomy, jako jsou flatulence, chronická dyspepsie, aftózní stomatitida, glositida. Průjmy mohou být lehčího rázu a intermitentní, a proto bývají falešně hodnoceny jako funkční a  onemocnění uniká správné diagnóze. Existovat mohou také monosymptomatické formy, kdy jediným příznakem může být např. na léčbu nereagující hypochromní anémie z nedostatečné resorpce železa, případně anémie z nedostatku vitamínu B12. Jediným projevem celiakie může být také metabolická osteopatie (osteoporóza, malacie, patologické fraktury), která je důsledkem nedostatku minerálů, vitamínu D a bílkovin. Parestézie a tetanie mohou být způsobeny sníženou hladinou vápníku a hořčíku. U žen bývají časté gynekologické poruchy, jako jsou pozdní menses, amenorea, časná menopauza, neschopnost otěhotnět, časté spontánní potraty nebo stavy těžkého vyčerpání po porodu s projevy řady výše uvedených symptomů.

Celiakie se sdružuje s řadou dalších převážně autoimunitních onemocnění (nejčastěji diabetes mellitus I. typu, autoimunitní tyreoitida, psoriáza). Pomocí screeningových sérologických vyšetřeních je nalézána řada pacientů, kteří nemají zjevné symptomy onemocnění, přestože histologický nález na sliznici tenkého střeva je charakteristický. Velké studie na školních dětech ukázaly, že „asymptomatických“ pacientů je 7krát více než symptomatických, což má důležité diagnostické a terapeutické důsledky.

7.     Diagnostika

Laboratorně jsou zjevné chronické změny jako je nízký obsah folátu, železa, karotenu, vápníku, draslíku a projevy malnutrice, zejména snížení plazmatických proteinů, především albuminu.

Rentgenové vyšetření tenkého střeva odhalí tzv. obraz dysfunkce (změna tonusu, motility a sekrece). Informaci o absorpční schopnosti tenkého střeva lze získat z výsledků tolerančních testů (xylózový, s vitaminem A, Schillingův test). Rentgenovým vyšetřením skeletu a kostní denzitometrií zjistíme metabolickou osteopatii způsobenou poruchou vstřebávání vápníku, vitaminu D a aminokyselin. Rozhodující diagnostický význam má histologické vyšetření vzorku střevní sliznice získaného speciální perorální bioptickou kapslí (např. Crosbyho) nebo endoskopickou biopsií  a vyšetření sérových protilátek.

 Protilátky proti lepku nebo proti gliadinu se dají zjistit i u určitého procenta zdravých lidí a proto přítomnost těchto protilátek v krvi je pro diagnózu celiakie naprosto nedostačující. V séru se stanovují hladiny antigliadinových, antiendomyziálních, antiretikulárních protilátek a protilátek proti tkáňové transglutamináze ve třídě IgA a IgG. V současné době jsou nejprůkaznější IgA antiendomyziální protilátky. Je ovšem nezbytné vyloučit deficit IgA, který by výsledek vyšetření zkreslil.

Po zahájení bezlepkové diety protilátky po určité době ze séra mizí. Stanovení protilátek je výborným screeningovým ukazatelem onemocnění, jejich pozitivita je indikací k provedení diagnostické střevní biopsie. Slouží také k monitorování průběhu onemocnění, resp. ke kontrole dodržování bezlepkové diety.

Závažnost nerozpoznané celiakie spočívá v možnosti vzniku řady komplikací vyplývajících z malabsorpce, která není-li diagnostikována, není ani patřičně léčena.

8.     Terapie

Léčba celiakie spočívá v celoživotním dodržování bezlepkové diety. Naše běžná denní strava obsahuje 7-13 gramů lepku a k vyvolání příznaků celiakie stačí jen minimální množství! Gluten je velmi široce používán (v komerčně vyráběných polévkách, omáčkách, zmrzlinách, párcích, kečupech aj.), takže pacient potřebuje detailní seznam složení potravin a radu dietologa. Bezlepková dieta je tedy založena na obilovinách geneticky vzdálenějších, jako je kukuřice, sója, proso. Vhodná je i rýžová mouka, brambory a amarant, luštěniny, ořechy.

Problémem je nejednotnost názorů v různých zemích, co to je bezlepková dieta. Někteří chápou bezlepkovou dietu jako dietu zcela bez zbytkového glutenu, jiní ji považují za takovou dietu, ve které není prokazatelný gluten ELISA metodami, a jiní zase tolerují určité povolené množství glutenu. Z uvedeného je patrná naléhavá potřeba sjednotit normy na bezlepkovou dietu. V České republice podle Zákona č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích, a vyhlášky Ministerstva zemědělství č. 23/2001, kterou se stanoví druhy potravin určené pro zvláštní výživu, se potraviny považují za bezlepkové, pokud obsahují:

a) méně než 10 mg gliadinu na 100 g sušiny výrobku (gluten obsahuje asi 50 % v alkoholu rozpustných prolaminů – gliadinu),

b) jsou vyrobené ze škrobu, pocházejícího z obilovin obsahujících lepek, pokud použitý škrob neobsahoval více než 0,3 g bílkovin na 100 g sušiny výrobku, rostlinný původ použitého škrobu se označí na obalu.

Na efekt bezlepkové diety je potřeba počkat obvykle několik týdnů, než se výrazně změněná sliznice tenkého střeva začne upravovat do normálního stavu. U dítěte se sliznice vyhojí obvykle po 6 měsících. Současně je vhodné vyloučit ze stravy laktózu, protože v atrofické sliznici tenkého střeva je snížena aktivita střevní laktázy. Doporučuje se proto na přechodnou dobu i bezmléčná dieta.  

Substituční terapie (vitaminy, minerály) je zaměřena k úpravě zjištěných projevů malabsorbce a malnutrice a provádí se průběžně podle aktivity choroby. S tím souvisí i terapie anémie (B12, železo) a periferní neuropatie, která vyžaduje parenterální podání vysokých dávek komplexu vitaminů B a vitaminu B12. Preferujeme parenterální přípravky, protože u perorálních není jistota vstřebání účinné látky.

Velmi vzácně u život ohrožujících těžkých stavů jsou používány kortikoidy, a to spíše v terapii dospělých pacientů. Kortikoidy tlumí zánětlivou reakci a abnormální imunitní odpověď ve střevní sliznici a napomáhají diferenciaci enterocytů. Používají se u nemocných, kde k navození remise nestačí bezlepková dieta. Počáteční dávka je u dospělých 30-40 mg prednisonu a tuto postupně snižujeme až do vysazení v průběhu 2-3 měsíců. Dlouhodobé podávání se omezuje na nezbytné případy (hrozí potenciace osteopatie) a dávka je na nejnižším množství dostatečném k udržení remise. V případech, kdy příznaky přetrvávají se podávají azathioprim a cyclosporin.

Přísným dodržováním diety se změny na sliznici tenkého střeva zcela zhojí, všechny projevy onemocnění vymizí a stav výživy se upraví.

9.     Prognóza

Nerozpoznaná a neléčená celiakie může být smrtelným onemocněním - celiakie je významná  prekanceróza. U nemocných s celiakií se malignity (karcinom jícnu a faryngu, střevní adenokarcinom a lymfom) vyskytují signifikantně častěji a úmrtí na tyto nádory jsou 1.9x častější než v ostatní populaci. Striktní dodržování bezlepkové diety by snížilo morbiditu na nádorová onemocnění u nemocných s celiakií až 11x. Při důsledném dodržování bezlepkové diety je proto prognóza většiny pacientů velmi dobrá, frekvence komplikací nízká a úmrtnost blízká ostatní populaci.

10.      Dermatitis herpetiformis (Duhring)

Duhringova herpetiformní dermatitida (DHD) je kožní projev nesnášenlivosti lepku a je vzácnější než celiakie. Vznikají při ní v různých částech těla svědivé puchýřky podobné oparům. Svědění a pálení je kruté a škrábáním se často překryje vzhled primárních lézí. Začátek bývá pozvolný. Může se objevit, podobně jako celiakie, kdykoliv během života. Vyskytuje se dvakrát častěji u mužů než u žen, a to symetricky zejména nad lokty, nad koleny, rameny, hýžděmi a v týle. Onemocnění je často zaměňováno za atopický ekzém u dětí, i když lokalizace kožních změn a jejich charakter jsou jiné. Pozoruhodné je, že i při stejném vyvolávajícím faktoru (lepek) mají postižení DHD zažívací potíže jen asi v 10 až 20 %. U ostatních se pak dietní chyba projeví většinou o pár dnů později jen ve zhoršení kožních potíží. Projevy onemocnění je možné vyprovokovat i halogeny, zejména jodem (mořské ryby, jodidovaná sůl).

 Byly zjištěny četné imunitní abnormality, včetně granulárních depozit IgA ve vrcholech dermálních papil. Depozita se nacházejí především v nepostižené kůži (i kolem lézí) a pocházejí z trávícího ústrojí. Není však znám dermální antigenní substrát proti němuž jsou namířeny. Důležitou diagnostickou pomůckou jsou přímé imunofluorescenční testy na  uloženiny IgA ve vrcholech dermálních papil.

Léčba je obtížná, pokud se pozornost zaměřuje na lokální ošetření kůže, kde jde spíše o maskování projevů než o účinnou terapii – ta spočívá v důsledném a bezchybném dodržování bezlepkové diety. V tom je velký problém, protože řada pacientů těžko chápe, že existuje příčinná souvislost mezi jídlem a kožními problémy, když bezprostředně po eventuelní dietní chybě nejsou žádné zažívací potíže a ani okamžité zhoršení kožních projevů.

 Po bezlepkové dietě je základním lékem perorální diaminodifenylsulfon, dapson (Disulone). Podává se v sestupné denní dávce od 300 mg na nejnižší ještě účinnou dávku - zpravidla 50 mg denně nebo obden za průběžné kontroly kompletního krevního obrazu. Léčba je dlouhodobá s rizikem závažných nežádoucích účinků (hemolytická anémie, methemoglobinémie, toxická hepatitida, renální papilární nekróza). Každá tableta obsahuje vedle 100 mg dapsonu také 200 mg šťavelanu železnatého, který má snížit riziko hypochromní anémie při dlouhodobém užívání dapsonu. Methemoglobinémii lze mírnit užíváním 500 mg vitaminu C denně. Alternativním lékem pro nemocné nesnášející sulfony (s genetickým defektem erytrocytární glukózo-6-fosfátdehydrogenázy) je kolchicin (Colchicum-Dispert). Podává se v prvních třech dnech 3x denně 1mg, pak 2x denně 0,5 mg. Dále se sporadicky používá chlorambucil (Leukeran) po dobu 40 dní 8 mg denně.

 Pozor - nesteroidní antirevmatika (např. indometacin, diclofenac obsahují chlor) mohou vyvolat exacerbaci i tam, kde se podařilo onemocnění terapeuticky zvládnout sulfonovými přípravky!

11.      Sdružení celiaků

Základní terapií celiakie je bezlepková dieta, tzn. celoživotní hledání potravin, které pacient může jíst. Lidé trpící celiakií mají s ohledem na svou dietu vysoké životní náklady. Velké náklady na dietu se neodvíjí jen od vysokých cen bezlepkových potravin, kdy například kilo mouky stojí asi 80 korun, ale také od nákladů na zajištění těchto potravin (doprava). V rámci sociálních programů existuje nárok na příspěvek na dietu. Kritéria jsou ale přísná. V ČR je nyní evidováno okolo 4000 pacientů s celiakií.

V současné době jsou ceny i podmínky prodeje bezlepkových potravin určovány téměř výhradně distributory, kteří mají monopolní postavení na trhu. Z toho plyne i řada problémů, kterým musí celiak čelit: bezlepkové potraviny jsou drahé a velmi málo dostupné (existuje jen malá síť prodejen). Například v Itálii jsou bezlepkové potraviny k dostání v lékárnách, takže jsou nejen dostupnější, ale i jejich cena je více kontrolována.

Pro bezlepkovou dietu je nesmírně důležitá informovanost a komunikace. Je proto zcela pochopitelné, že se lidé nemocní celiakií sdružují, aby si navzájem pomohli. Sdružení celiaků České republiky vzniklo v roce 1998 jako nezávislé občanské sdružení, jehož cílem je především dosažení snesitelnějších podmínek k životu pro všechny celiaky. Pomáhá řešit nepřehledný způsob přidělování dotací či problematiku označování jakéhokoliv výrobku jako bezlepkový, aniž by byl obsah lepku testován nezávislou laboratoří.

Oficiální stránky sdružení jsou http://www.celiac.cz

www stránky věnované celiakii:

http://www.bezlepkovadieta.cz

http://www.klub-celiakie.cz

http://www.coeliac.cz

http://www.coeliac.co.uk

12.      Závěr

Informovanost laické i odborné veřejnosti o celiakii je velmi nízká. Většina dokonce považuje dodržování bezlepkové diety za jakési hnutí vyznávající zdravou výživu, tedy ty, kteří si dodržování diety zvolili víceméně dobrovolně a z přesvědčení. Přitom nemocní s celiakií (a to i bez klinických příznaků) patří do vysoce rizikové skupiny s vyšším výskytem maligních tumorů. Dodržování bezlepkové diety u těchto nemocných riziko malignity výrazně snižuje a právě tato skutečnost je závažným důvodem ke screeningu celiakie.

Literatura

Kohout P., Pavlíčková J.: Celiakie bezlepková dieta a rady lékaře, Medica Publishing, Čestlice 1999

Frič P.: Celiakální sprue dospělých, Diagnóza 29/2000, Alberta Plus, Praha 2000

Bajer M., Bajerová K.: Celiakie v dětském věku, Diagnóza 29/2000, Alberta Plus, Praha 2000

Nevoral J., Kotalová R.: Celiakální sprue, Postgraduální medicína, Praha 2002

Kužela L.: Dieta u Duhringovy herpetiformní dermatitidy, Listy celiaků 2/2003, LS-ZETIS, Praha 2003

Nevoral J.: Celiakie a těhotenství, Listy celiaků 2/2003, LS-ZETIS, Praha 2003

Zadák Z.: Výživa v intenzivní péči, Grada Publishing, Praha 2002

Lincová,D., Farghali,H. et al.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, Praha, 2002

Kolektiv autorů: Remedia Compendium třetí vydání, Panax, Praha 1999

Kolektiv autorů: MSD kompendium klinické medicíny, X-Egem, Praha 1996

Vokurka M., Hugo J., a kol.: Velký lékařský slovník, Maxdorf, 2002

Silbernagl S., Lang F.: Atlas patofyziologie člověka, Grada Publishing, Praha 2001

Fadrhoncová A.: Farmakoterapie kožních nemocí, Grada Publishing, Praha 1999

Marek J., a kol.: Farmakoterapie vnitřních nemocí, Grada Publishing, Praha 1995

Semiginovský B.: Diferenciální diagnostika idiopatických střevních zánětů, ZdN LL č.6, Strategie, Praha 2001

Kocna P.: Laboratorní vyšetření celiakální sprue, ZdN LL č.11, Strategie, Praha 2003

Autor

Mgr. Dagmar Dolinská

Lékárna U Červeného orla, Praha