Vydavatel: MEDON s.r.o.
Havelská ul. 14, Praha 1
e-mail: office@medon.cz
web: http://www.medon.cz
ON-LINE OBSAH:
OBSAH 2000/2001:
Autorský kolektiv
Předmluva
Úvod
1. Poradenství:
Samoléčení
Malárie
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění
Pneumokoková systémová onemocnění a možnosti ochrany před nimi
Psoriáza
Sjögrenův syndrom
Tinea pedis, tinea unquium
Tuberkulóza
Virová hepatitida
2. Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
3. Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
4. Veterinární farmacie
5. Přehled recepturních zkratek
6. Latina v současné farmaceutické praxi
7. Z receptářů starých lékárníků
8. Český lékopis 1997 - doplněk 2000
9. Evropský lékopis, jeho význam a perspektiva
10. České lékárenství v letech 1918 - 1928
11. Znáte práva pacientů?
12. Léčivo a lék na poštovní známce
13. Rigorózní řízení
14. Seznam obecně závazných právních předpisů platných v oblasti zdravotní a sociální politiky České republiky k 31.7.2000
15. Farmaceutická společnost, evropský region, mezinárodní spolupráce

 
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění

1
2
3
4
5
6
7
8
Mechanismus peroxidace lipidů čili lipoperoxidace probíhající v buňkách vlivem působení volných radikálů je podstatný pro začátek řady patofyziologických procesů organismu. Radikály vytrhují totiž z polynenasycených mastných kyselin, které jsou složkou lipidů, elektrony a tak je nastartován tento známý proces peroxidace lipidů, jehož konečným výsledkem jsou alkoxylové (.LO) nebo peroxylové (.LOO) radikály, které se ještě dále štěpí na kratší radikály a řadu dalších sloučenin, hlavně aldehydů. Vytvořené 4-hydroxyalkenaly inhibují celou řadu buněčných funkcí, a to funkci mitochondriální (respirace, fosfátový transport), anaerobní glykolýzu, syntézu DNA, RNA a proteinů, aktivitu adenylátcyklasy a 5-nukleotidasy. Mají také chemotaktickou aktivitu pro neutrofilní granulocyty a v nepatrných koncentracích potencují zánětlivý proces.Toto poškození se netýká jen lipidů obsažených v buněčných membránových lipidech, ale i vzdálenějších proteinů. Při lipoperoxidaci se mohou uvolňovat ještě i další toxické látky, vedoucí k iniciaci zánětu a pokud jsou tyto chemoatraktanty blízko DNA, tj. u jaderné membrány, mohou produkty lipoperoxidace poškodit i genetický aparát buňky.
Při poškození proteinů dochází vlivem reaktivních radikálových látek k modifikaci některých aminokyselin, často k jejich hydroxylaci a nitraci, převážně u tryptofanu, fenylalaninu a tyrosinu, což jsou esenciální aminokyseliny organismu. Pochopitelně tyto modifikace vedou ke změnám enzymové aktivity a transportních vlastností proteinů. Takto poškozené proteiny jsou daleko citlivější vůči proteolytickému rozkladu. Modifikace aminokyselin vede ke vzniku nových antigenních determinant a k autoimunním reakcím. Dojde-li k reakci oxidu dusnatého s hemovým železem a sulfhydrylovými skupinami enzymů, mění se aktivita enzymů a průchodnost proteinových kanálů v membránách. V molekule DNA poškozené vlivem radikálů byly nalezeny modifikované purinové a pyrimidinové baze. Takto vytvořené deriváty těchto bazí (zejména hydroxyderiváty) způsobují změny v DNA, které vedou k mutacím, malignizaci tkáně, stárnutí a smrti buněk.
Vznik oxidačního stresu vede k indukci antioxidační obrany, antioxidanty se vyplavují např. z jater, tukové tkáně, dochází také k aktivaci jejich syntézy. Oxidační stres může nejprve způsobit nepozorované poškození tkání, teprve později může dojít ke zřetelnému poškození tkání.
Podle typu, účinku látky a z ní generovaného volného radikálu může dojít k různým způsobům poškození:
toxin samotný je volným radikálem a vyvolává lipoperoxidaci (radikál nitrodioxidový)
toxin je metabolizován na volný radikál (tetrachlormetan, penicilamin, fenylbutazon)
toxin generuje volné radikály (alloxan, doxorubicin, paraquat)
toxin vyčerpává antioxidační obranu organismu (paracetamol).
Souhrnně lze říci, že zvýšená tvorba volných radikálů spolu se změnami antioxidačních systémů (viz dále) vede ke stavu tzv. oxidačního stresu, projevujícího se zvýšenou lipoperoxidací, zvýšením obsahu volného železa uvnitř buněk, deplecí glutathionu (GSH), jejichž výsledkem je snížení intracelulárního obsahu GSH a poškození lipidů, proteinů a DNA, jak bylo výše vysvětleno. Tyto čtyři změny vedou k poškození buněčné membrány, jako nezbytné strukturální složky buněk vlivem peroxidace lipidů a ke zvýšení intracelulárního obsahu koncentrace vápenatých iontů (viz obr.1).
2. Fyziologické a patologické působení volných radikálů na organismus
Většina lidí, když slyší o volných radikálech a jejich vlivu na živý organismus, je přesvědčena o tom, že tyto volné radikály jsou pouze nebezpečné škodlivé toxické látky. Radikálové reakce patří k nejstarším biochemickým reakcím a jsou součástí jak fyziologických pochodů, tak součástí patogeneze různých chorob. Je třeba si uvědomit, že i tyto látky mají řadu fyziologických funkcí, neboť vznikají při uvolňování energie procesu dýchacího řetězce v mitochondriích, při hydroxylačních reakcích v mikrosomálním oxygenasovém systému (přeměna aromatických sloučenin, halogenovodíků, antibiotik - tetracykliny, cytostatik - adriamycin, aktinomycin apod.). Na syntéze prostaglandinů se účastní také kyslíkové radikály, přičemž vznikají endoperoxidy, obdobně jako při lipoperoxidaci. Další jejich fyziologická funkce spočívá při fagocytóze v leukocytech a makrofázích. Granulocyty, eosinofily, monocyty a makrofágy mají ve své buněčné membráně enzymový komplex NADPH-oxidasu, který po aktivaci těchto buněk začne tvořit velké množství superoxidu, jenž je uvolňován jak do okolí aktivované buňky, tak do fagozomu. Jeho produkce slouží k usmrcení některých kmenů fagocytovaných mikrobů. V neutrofilech je přítomen další baktericidní systém, enzym myeloperoxidasa, vytvářející kyselinu chlornou. Tvorba kyslíkových radikálů se významně podílí na destrukci tkáně v místě zánětu. Reaktivní formy kyslíku se podílejí na rozvoji zánětlivé reakce i dalšími mechanismy. Superoxid stimuluje adhezi neutrofilů. Také endoteliální buňky produkují superoxid, který se spolu s NO podílí na regulaci cévního tonu. Volné kyslíkové radikály hrají důležitou roli druhého posla v signální transdukci. Radikály vznikají v buňce jako reakce na vazbu cytokinů na membránový receptor TNF (tumor necrosis faktor) a na interleukin IL-1. Po aktivaci proteinkinasy C aktivují nukleární transkripční faktor NF-χB uvolněním jeho proteinové podjednotky. Ten aktivuje tvorbu genů řídících syntézu významných látek imunitní reakce a odpovědi akutní fáze.
Na druhé straně se však působení volných radikálů podílí na patogenezi řady onemocnění. Obecně lze říci, že neexistuje orgán nebo soustava, kde by se volné radikály nebo reaktivní formy kyslíku nemohly podílet na jeho poškození.
Nahromadění volných radikálů vede obecně k procesům stárnutí, k rozvoji diabetes mellitus, nádorového onemocnění, k rozvoji autoimunitního poškození, radiačního, ischemického i toxického poškození (vliv alkoholu, kouření, znečištěného ovzduší, vliv chemických látek tvořících v organismu radikály při své přeměně aj.).
Vezmeme-li v úvahu jednotlivé orgány či systémy, pak se v literatuře uvádí, že v případě jater se radikálové působení podílí na toxickém poškození jater, alkoholovém poškození, na rozvoji hepatitidy a idiopatické hemochromatóze. V nervovém systému se připisuje jejich vliv v rozvoji Parkinsonovy nemoci, sklerózy multiplex, Alzheimerovy nemoci, demyelinizační nemoci. Jejich vliv spočívá také u hypertenzního cerebrovaskulárního poškození, ve svalovém systému se volné radikálové molekuly podílejí na rozvoji svalové dystrofie, v gastrointestinálním traktu na rozvoji peptického vředu, pankreatitidy a Crohnovy nemoci, u ledvin při rozvoji glomerulonefritidy, nefrotického syndromu, urémie. V případě kůže může dojít ke kontaktní dermatitidě a rozvoji sklerodermie. Dále se volné radikálové molekuly podílejí na ischemicko-reperfuzním poškození kardiovaskulárního systému, na rozvoji aterosklerózy, infarktu myokardu. V tomto článku nelze podrobněji popsat jednotlivé mechanismy vzniku patogeneze nemoci, které byly dosud objasněny a také toto stručné vyčíslení jednotlivých onemocnění, na nichž se podílejí reaktivní formy kyslíku, nemůže být úplné. Všude, kde probíhají zánětlivé reakce, kde se detoxikují látky, rozvíjí se proces ischémie a následně dochází k reperfúzi, tam se všude tvoří reaktivní formy kyslíku. Pro člověka je však důležité, aby se v organismu pomocí antioxidačních systémů udržovala vždy přirozená rovnováha vzniku radikálů v těle. Vzhledem k tomu, že oxidačním stresem označujeme reakce vyvolané působením radikálů v organismu, pak ke stavu, označeném jako oxidační stres buněk a tkání, může dojít pouze ze dvou příčin: při zvýšené tvorbě volných radikálů v těle nebo při nedostatečné antioxidační ochraně organismu.
3. Antioxidační ochrana organismu
V moderní době dochází často k lokálnímu nebo celkovému proražení antioxidační bariéry, neboť organismus není dostatečně přizpůsoben na velké množství volných radikálů. V organismu by měl být optimální poměr mezi tvorbou volných radikálů a antioxidační ochranou. Porušení rovnováhy tzv. prooxidantů ku antioxidantům se pak nazývá oxidační stres. Jestliže převáží produkce volných radikálů, dochází k poškození molekul a tkání, ať již přímým působením volných radikálů či dalšími produkty jejich reakcí. Položme si otázku, zda je vůbec možné u člověka stanovit jeho schopnost neboli jeho kapacitu odolávat vlivu působení volných radikálů a tím pádem býti v ochraně vůči tzv. oxidačnímu stresu, který spolupůsobí v patogenezi řady nemocí a při jejich regresi.
3.1. Měření antioxidačních systémů
Abychom poznali produkci volných radikálů v těle, musíme jednak kvantifikovat potenciál oxidačního poškození a na straně druhé stanovit antioxidační ochranu těla. Pro kvantifikaci potenciálu oxidačního poškození organismu existují přímé a nepřímé metody. Výhodou použití elektronové spinové rezonance a chemiluminiscenčních metod je přímé měření, při kterém lze dokonce odlišit i typ vznikajícího volného radikálu. Nevýhodou je však náročné přístrojové vybavení a nemožnost sledovat tvorbu volných radikálů za podmínek in vivo. Nepřímé metody pro kvantifikaci volných radikálů, ačkoliv jsou dostupnější, nám dovolují z výsledků získat pouze hrubý odhad velikosti produkce volných radikálů např. měření intenzity příčiny vedoucí ke vzniku volných radikálů (tj. velikost dávky X- či γ -paprsků, podané množství léku působícího tvorbu radikálů, počet vykouřených cigaret, a pod.), vznik látek vlivem působení volných radikálů (např. malondialdehyd a 4-hydroxynonenal vznikající při lipoperoxidaci, hydroxyderiváty bazí nukleových kyselin apod.).
3.2. Antioxidanty
Pro stanovení antioxidační ochrany organismu je nutno uvést, co jsou vlastně ty antioxidanty čili scavengery (zhášeči, lapači) volných radikálů. Antioxidanty lze rozdělit podle různých kritérií. Podle jejich fyzikálních vlastností a to rozpustnosti ve vodě nebo v lipidech, rozeznáváme antioxidanty hydrofilní, lipofilní a amfofilní. Tato jejich vlastnost je rozhodující pro průnik buněčnými membránami. Podle jejich buněčné lokalizace rozlišujeme antioxidanty extracelulární, intracelulární a ty, které jsou lokalizovány v buněčných membránách. Podle jejich původu je známe jako antioxidanty endogenní a exogenní (zda je organismus schopen jejich tvorby). A nakonec podle jejich chemické struktury známe antioxidanty enzymové a neenzymové, pak rozeznáváme látky s účinkem redukčním, látky schopné tvorby chelátů, látky inhibující enzymy, které katalyzují tvorbu volných radikálů.

1
2
3
4
5
6
7
8