Vydavatel: MEDON s.r.o.
Havelská ul. 14, Praha 1
e-mail: office@medon.cz
web: http://www.medon.cz
ON-LINE OBSAH:
OBSAH 2000/2001:
Autorský kolektiv
Předmluva
Úvod
1. Poradenství:
Samoléčení
Malárie
Oxidační stres a možnosti jeho ovlivnění
Pneumokoková systémová onemocnění a možnosti ochrany před nimi
Psoriáza
Sjögrenův syndrom
Tinea pedis, tinea unquium
Tuberkulóza
Virová hepatitida
2. Problematika kombinace protiinfekčních léčiv
3. Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie
4. Veterinární farmacie
5. Přehled recepturních zkratek
6. Latina v současné farmaceutické praxi
7. Z receptářů starých lékárníků
8. Český lékopis 1997 - doplněk 2000
9. Evropský lékopis, jeho význam a perspektiva
10. České lékárenství v letech 1918 - 1928
11. Znáte práva pacientů?
12. Léčivo a lék na poštovní známce
13. Rigorózní řízení
14. Seznam obecně závazných právních předpisů platných v oblasti zdravotní a sociální politiky České republiky k 31.7.2000
15. Farmaceutická společnost, evropský region, mezinárodní spolupráce

 
Zánět optimalizující a imunitu normalizující působení systémové enzymoterapie

1
2
3
4
5
6
7
Nejrozsáhlejší randomizovanou dvojitě slepou studii srovnávající účinek Wobe-Mugosu a acykloviru podle pravidel GCP zveřejnil Billingmann (1995). Bylo zařazeno 192 pacientů. Hodnocení nemocných i podrobné sledování segmentálních bolestí a kožních projevů nemoci neprokázaly mezi oběma léčebnými způsoby žádný signifikantní rozdíl v účinnosti, snášenlivosti a nežádoucích účincích. U nás publikovala příznivé zkušenosti s enzymoterapií herpes zoster Benáková (1995). Doporučuje dávkování Wobe-Mugosu 3x5 tablet po dobu 7 dní, u komplikovaných případů až 21 dnů. Aplikace preparátu by měla být zahájena do 48 až 72 hodin od prvních příznaků. Zahájení léčby po této době je možné, nese však s sebou nebezpečí nižší účinnosti.
Infekce virem herpes simplex
Uvedené úspěchy v léčbě herpes zoster podnítily užívání enzymoterapie i u infekcí vyvolaných viry herpes simplex labialis i genitalis, EBV a dalšími viry. Chronická infekce EBV a CMV (které jsou také řazeny do skupiny herpesvirů) je často diagnostikována u pacientů s chronickým únavovým syndromem (CFS). Sami jsme získali příznivé zkušenosti s podáváním Wobenzymu u těchto pacientů a potvrzují je i četná kazuistická sdělení.
SET v léčbě chronických virových hepatitid
Závažným terapeutickým problémem jsou chronické virové hepatitidy typu B a zejména C, kde zatím není k dispozici očkování. Chronická hepatitida C se vyvíjí zhruba u 50 % infikovaných jedinců. Průměrně 20 % chronických hepatitid C pak přechází do jaterní cirhózy. Navíc viry hepatitidy C hrají významnou roli v rozvoji hepatocelulárního karcinomu. Lékem volby u chronických hepatitid B a C jsou v současné době interferony (INF) typu α. K terapii se nejčastěji používá rekombinantní INF-α2a, INF-α2b nebo přirozený lymfoblastoidní INF. U chronické hepatitidy B kolísá odpověď na léčbu INF od 20 do 50 %, ale trvalý užitek z léčby má přibližně jedna třetina léčených pacientů. K definitivnímu vyloučení HBsAg z organismu po léčbě INF dochází jen u 10 % pacientů. U chronické hepatitidy C je odpověď na léčbu vyšší (40-60 %), avšak nejméně polovina pacientů má po skončení léčby relaps onemocnění, takže trvalý efekt léčby se projeví asi u 20-25 % pacientů. Léčba INF musí být při dobré odpovědi dlouhodobá (12-18 měsíců), navíc není vhodná u všech pacientů s chronickými hepatitidami.
Dlouhá léta trvá snaha vyvinout účinný lék ze skupiny virostatik, který by ovlivňoval původce virových hepatitid. V poslední době je užíván u hepatitidy C ribavirin. Současná aplikace s INF je účinnější než monoterapie. Léčba oběma těmito preparáty je ovšem velmi nákladná a má řadu nežádoucích účinků. U ribavirinu je to nejčastěji hemolytická anemie, u INF je to "flu like" syndrom, nechutenství, průjmy, zvracení, alopecie. Při laboratorním sledování se často prokáže leukocytopenie a trombocytopenie. Mohou se také vyskytnout tyreoiditidy a těžké depresivní stavy.
Předpokládá se, že jedním z mechanismů poškozujících při chronické hepatitidě jaterní parenchym může být vyšší tvorba a omezená eliminace imunitních komplexů. Jednotlivé proteázy i jejich směsi obsažené v preparátech SET mohou zlepšit clearance cirkulujících imunitních komplexů, odstraňovat imunokomplexy fixované ve tkáních i blokovat tvorbu nových imunokomplexů. Bylo také prokázáno, že hydrolytické enzymy aktivují buňky fagocytárního systému (a zvyšují jejich schopnost fagocytovat), NK buňky a některé typy T lymfocytů, u kterých stupňují jejich cytotoxicitu a produkci některých cytokinů, které se uplatňují v obraně organismu proti virové infekci. Symptomy chronické hepatitidy jsou alespoň zčásti způsobeny autoimunitní reakcí. V té hrají významnou roli hyperaktivované autoreaktivní lymfocyty. Lehmann (1996) prokázal, že proteázy jsou schopné redukovat počet hyperaktivovaných T lymfocytů.
Tyto nálezy iniciovaly klinickou studii, ve které byla hodnocena účinnost preparátu Phlogenzym ve srovnání s dalšími třemi terapeutickými modalitami - INFa, ribavirinem a podpůrnou léčbou (vitaminy a minerály). Do této otevřené randomizované pilotní klinické studie podle zásad GCP zařadili Stauder a Kabil (1997) celkem 80 pacientů ve věku nad 18 let s prokázanou hepatitidou C v chronické progresivní formě s anti HCV protilátkami a vysokou koncentrací protrombinu. Celková doba léčení byla 12 týdnů. Pacienti byli kontrolováni po 4 týdnech a byl sledován celkový bilirubin, AST, ALT, GMT, IgG, protrombin, ELFO proteinů a krevní obraz. Dále bylo hodnoceno sumární skóre z devíti klinických symptomů (nechutenství, nauzea, zvracení, únava, svědění, pavoučkovité névy, teplota, váha).
Hladiny AST, ALT a GMT poklesly z evidentně patologických počátečních hodnot ve všech 4 terapeutických skupinách. Efekt ve skupině hepatoprotektiv byl pouze minimální a ve skupině ribavirinu jenom slabý. K podstatnému zlepšení došlo ve skupině léčené INFα a Phlogenzymem při každé kontrolní návštěvě. Pro lepší srovnatelnost byla bazální hodnota považována za 100 % a průměr tří následujících byl počítán jako procento ze základní hodnoty. Zlepšení sumárního skóre bylo zjištěno ve skupině ribavirinu, INFα i Phlogenzymu, kde bylo nejlepší. V této skupině také klesla virová nálož o 50 %.
Imunonormalizační působení SET
Jednotlivé enzymy i jejich kombinace ovlivňují pozitivně "oslabené" imunitní buňky. V in vitro pokusech z roku 1990 např. stupňovaly trypsin, chymotrypsin, papain i bromelain a jejich kombinace až 7krát vývoj a funkční aktivitu makrofágů a až 13krát aktivity NK buněk nemocných s nádory. V mononukleárech se zvyšují i některé cytokiny (TNFa, IL-1b, IL-6 a d). Pozitivně jsou ovlivněny i granulocyty, v nich, dochází k "respiračnímu vzplanutí" a vzestupu cytotoxické aktivity, stoupají i počty rozetujících T lymfocytů a aktivita ADCC. Část uvedených aktivit je vyvolána přímým působením proteáz na povrch imunitních buněk, část nepřímo: např. u zhoubných nádorů dochází k odblokování tlumivého působení imunitních komplexů a ke snížení vysokých koncentrací antiproteáz.
V situacích, kdy se projevuje nadměrná aktivita imunitních buněk (při chronických zánětech a imunopatologických procesech), však enzymy jejich aktivity nejen dále nestupňují, ale tlumivě regulují. Lze to pokládat za další doklad normalizačního působení enzymoterapie.
Patogenetické působení zvýšených koncentrací imunitních komplexů v cirkulaci i v tkáňových depozitech podmiňuje či provází mnoho chorob. Zvyšuje se tvorba a uvolňování vazoaktivních mediátorů, cytokinů a adhezních molekul, dochází k agregaci destiček a tvorbě fibrinu, vazbou na Fc receptory jsou tlumeny elementy MFS, nežádoucí následky má i aktivace komplementové kaskády. SET může normalizačně zasáhnout na řadě míst vzniklého bludného kruhu. Pokusy in vitro a na experimentálních modelech i četné klinické studie přesvědčivě ukázaly, že enzymy dokáží imunitní komplexy štěpit (a urychlit clearance fragmentů), omezovat jejich vznik, blokovat vazbu C1q, tlumit nadměrný vznik cytokinů a nadměrnou expresi adhezních molekul a dokonce i mobilizovat komplexy usazené v cévách a tkáních (Steffen a Menzel 1985, Kunze 1993). Cytokiny jsou nejvýznamnější "komunikační" podnětné i tlumivé buněčné signály na místní a oblastní úrovni, kde zajišťují optimální funkce souhrou pokynů nervstva, hormonů a imunity. Pokyny jsou přitom přesně regulovány protisměrnými cytokiny, membránovými i uvolněnými cytokinovými receptory, antiproteázami i proteázami. K poruchám dochází jak v případech, kdy signály jsou slabé (není jim "rozumět", chybějí předchozí informace nebo následná "vysvětlení", nadměrný aktivované nebo blokované cílové buňky chybně reagují), tak v případech, kdy pokyny jsou nadměrné ("příliš hlasité" nebo "zmatené", jak je tomu v zánětlivých ložiscích či při vzniku cytokinových polymerů). Taková situace nastává při většině imunopatologických chorob (např. RA, SLE, MS), při chronických zánětech, šoku, kachexii, masivní chemoterapii.
SET může slabé signály zesílit, (při tom však nikdy nedochází k překročení fyziologické normy), a "vykolejenou" signalizaci potlačovat. Mezi mechanismy normalizačního působení patří proteolytické štěpení cytokinových polymerů, odštěpování receptorů pro cytokiny a modulace adhezních molekul a "aktivace" antiproteáz s rychlým odstraňováním navázaných cytokinů (Klaschka 1997).
Adhezní molekuly se účastní všech fází imunitních procesů - migrace buněk, prezentace a rozpoznávání antigenů, tvorby protilátek i cytotoxických funkcí. V zánětu zajišťují interakce leukocytů s cévním endotelem a jejich vstup do patologického ložiska. Klíčové úlohy plní i při šíření primárních nádorů a vzniku metastáz. Některé adhezní molekuly představují i vstupní brány virů (ICAM-1 pro rinoviry, CD4 pro HIV).
Defekty některých adhezních molekul podmiňují závažné poruchy imunity (LFA-1 - LAD), nadměrná exprese provází infekční a imunopatologické procesy (RA, SLE, MS, karcinomy, septický i traumatický šok). Ze současných léčebných postupů cílících k omezení nadměrné exprese lze uvést monoklonální protilátky, přívod odpovídajících ligand či "chimérických" molekul. Velmi perspektivní se ukazuje i systémová enzymoterapie, která moduluje in vitro i in vivo řadu klíčových adhezních molekul (Klaschka 1997).
V pokusech in vitro odstraňoval bromelain z lidských T lymfocytů molekuly CD44, CD45R, E2/MIC2, CD6, CD7, CD8 a CD62L, v dalších byl prokázán pokles CD44-mediované adheze na endotel. Desserová (osobní sdělení) prokázala u 24 z 29 linií melanomových buněk při inkubaci s Wobenzymem snížení receptoru pro vitronektin, korelující v poklesem metastatického potenciálu.
Kleef et al. (1996) potvrdili tlumivé působení enzymů na molekulu CD44 (interagující se solubilními produkty zánětu) a na L-selektin CD62L (operující v nejčasnějších fázích zánětlivého procesu) a tento selektivní zásah pokládají za významný mechanismus jejich protizánětlivého efektu. Naproti tomu exprese integrinů LFA-1 (CD11) a Mac-1 (CD18) a ICAM-1 a -2 na NK a CTL je enzymy zvyšována: to podle autorů pomáhá vysvětlit příznivé působení enzymoterapie na metastatický proces.
SET je tradičně s úspěchem využívána u imunopatologických chorob, v jejich, patogenezi se uplatňuje autoimunitní reakce T lymfocytů: patří sem především MS, tyreoiditida, IDDM, CAH, některé GN a RA (Nouza a Wald 1994, Nouza a Krejčová 1996). Význam enzymoterapie se zvyšuje i proto, že pokusy o imunologické interference s patogenními T lymfocyty (monoklonální protilátky proti kritickým idiotypům, vakcinace peptidy TCR) i interference na úrovni MHC buněk prezentujících antigeny zatím nepřestoupily z teorie do praxe.
Velmi povzbudivé jsou recentní výsledky skupiny z amerického Clevelandu, které na modelu MS - autoimunitní experimentální encefalomyelitidy - nejen prokázaly preventivní a léčebnou účinnost žaludeční sondou podávaného preparátu Phlogenzym, ale pootevřely i cestu k chápání zásahu enzymů. Klíčová složka Phlogenzymu - trypsin - snižoval na makrofágách a T lymfocytech in vitro expresi tří z 21 testovaných adhezních molekul - CD4, CD44 a B7-1. Tento selektivní efekt postačil signifikantně zvětšit práh aktivace autoimunitních T lymfocytů, zatím co "normální" T lymfocyty zůstaly ušetřeny (Lehmann 1996).

1
2
3
4
5
6
7